Gli scienziati rivelano nuovi dettagli di cellular pro

Jul 06, 2023

Ricerca e innovazione nel Regno Unito

immagine: Lo scienziato ISIS e autore principale, il dottor Luke Clifton, che utilizza lo strumento avanzato Offspec presso il Centro ISIS Neutron and Muon nell'Oxfordshire, che ha prodotto immagini in tempo reale dei processi che avvengono all'interno delle cellule per lo studio.vedere di più

Credito: STFC, sorgente di neutroni e muoni ISIS

I ricercatori hanno caratterizzato per la prima volta un meccanismo molecolare unico delle prime fasi della morte cellulare programmata o apoptosi, un processo che svolge un ruolo cruciale nella prevenzione del cancro.

Lo studio, pubblicato oggi (venerdì 2 giugno 2023) su Science Advances, è stato condotto dal dottor Luke Clifton presso la STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) nell'Oxfordshire, insieme al co-responsabile professor Gerhard Gröbner presso l'Università di Umeå e partner presso la European Spallation Source in Svezia. È la più recente di una serie di collaborazioni di ricerca di questo team, che studiano le proteine ​​cellulari responsabili dell'apoptosi.

L’apoptosi è essenziale per la vita umana e la sua interruzione può far sì che le cellule cancerose crescano e non rispondano al trattamento del cancro. Nelle cellule sane, è regolato da due proteine ​​con ruoli opposti note come Bax e Bcl-2.

La proteina Bax solubile è responsabile dell'eliminazione delle cellule vecchie o malate e, quando attivata, perfora la membrana mitocondriale cellulare per formare pori che innescano la morte cellulare programmata. Ciò può essere compensato da Bcl-2, che è incorporato nella membrana mitocondriale, dove agisce per prevenire la morte prematura delle cellule catturando e sequestrando le proteine ​​Bax.

Nelle cellule cancerose, la proteina di sopravvivenza Bcl-2 è prodotta in eccesso, portando ad una proliferazione cellulare disinibita. Anche se da tempo si è capito che questo processo è importante per lo sviluppo del cancro, il ruolo preciso di Bax e della membrana mitocondriale nell'apoptosi non è stato finora chiaro.

Il dottor Luke Clifton, scienziato della STFC ISIS Neutron and Muon Source e co-autore principale, spiega: "Questo lavoro ha fatto avanzare la nostra conoscenza dei processi fondamentali delle cellule dei mammiferi e ha aperto interessanti possibilità per la ricerca futura. Capire come appaiono le cose quando le cellule funzionano correttamente è un passo importante per capire cosa va storto nelle cellule cancerose e quindi questo potrebbe aprire le porte a possibili trattamenti”.

Il team ha utilizzato una tecnica nota come riflettometria neutronica (condotta utilizzando gli strumenti avanzati ISIS Surf e Offspec) che ha permesso loro di studiare come Bax interagisce con i lipidi nella membrana mitocondriale. Ciò si è basato sui loro precedenti studi sul Bcl‑2 legato alla membrana.

Utilizzando la riflettometria neutronica su SURF e OFFSPEC, sono riusciti a studiare in tempo reale il modo in cui la proteina interagisce con i lipidi presenti nella membrana mitocondriale, durante le fasi iniziali dell'apoptosi. Utilizzando l'etichettatura degli isotopi del deuterio, hanno determinato per la prima volta quandoBax crea pori, estrae i lipidi dalla membrana mitocondriale per formare cluster lipidici-Bax sulla superficie mitocondriale.

Utilizzando la riflettometria neutronica risolta nel tempo in combinazione con la spettroscopia infrarossa di superficie nel biolab ISIS, sono stati in grado di vedere che questola creazione dei pori è avvenuta in due fasi . Inizialerapido assorbimento di Bax sulla superficie della membrana mitocondrialeè stato seguito da aformazione più lenta di pori che distruggono la membrana e di cluster di lipidi Bax, che si sono verificati simultaneamente . Questo processo di perforazione più lento si è verificato su scale temporali di diverse ore, paragonabili alla morte cellulare in vivo.

Questa è la prima volta che gli scienziati hanno trovato prove dirette del coinvolgimento dei lipidi mitocondriali durante la perturbazione della membrana nella morte cellulare avviata dalle proteine ​​Bax.

Il dottor Luke Clifton continua: "Per quanto ne sappiamo, questo meccanismo attraverso il quale Bax avvia la morte cellulare è mai stato visto prima. Una volta che ne sapremo di più sull'interazione tra Bax e Bcl-2 e su come si collega a questo meccanismo, avremo un quadro più completo di un processo fondamentale per la vita umana. Questo lavoro mostra davvero le capacità della riflettometria neutronica negli studi strutturali sulla biochimica delle membrane."